Lo vamos conociendo mejor: otra proteína del SRAS-Cov-2 cuya estructura se ha resuelto

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Químicos del Instituto Teconológico de Massachusetts (MIT) han determinado la estructura molecular de una proteína que se encuentra en el virus del síndrome respiratorio agudo severo SRAS-CoV-2. Se llama proteína E de la envoltura y forma un canal selectivo de cationes que juega un papel clave en la capacidad del virus para replicarse y estimular la respuesta inflamatoria de la célula huésped. Si se pudieran idear formas de bloquear este canal se podrían reducir la patogenicidad del virus e interferir con la replicación viral.
 

Cuando comenzó el brote de SRAS-CoV-2 a principios de este año, los investigadores decidieron centrar sus esfuerzos en una de las nuevas proteínas del coronavirus. Se redujo a la proteína E en parte porque es similar a una proteína de la gripe llamada canal de protones M2 que habían estudiado anteriormente. Ambas proteínas virales están formadas por haces de varias proteínas helicoidales.
En la resolución de la estructura de la proteína M2 de la gripe tardaron año y medio, pero la experiencia adquirida les facilitó hacer frente a la proteína E del coronavirus que causa la enfermedad por el nuevo coronavirus de 2019 (ecovi-19). Así, han podido clonar y purificar la proteína E en dos meses y medio.
 

Las estructuras de las proteínas que están incrustadas en las membranas celulares a menudo son difíciles de analizar debido a los lípidos. La técnica que se emplea habitualmente para resolver estructuras proteicas es la espectroscopía de resonancia magnética nuclear, que puede obtener información estructural precisa a nivel atómico sobre estas proteínas incrustadas en la membrana.
Para determinar su estructura, los investigadores incrustaron la proteína en una bicapa lipídica, similar a una membrana celular, y luego lo analizaron con RMN. Midieron los espectros de RMN durante dos meses, sin parar, en el instrumento de RMN de campo más alto del MIT, un espectrómetro de 900 megahercios, así como en espectrómetros de 800 y 600 megahercios.
 

Curiosamente, la proteína SARS-CoV-2 E no se parece en nada a las proteínas del canal iónico de los virus de la gripe y de inmunodeficiencia humana (VIH-1). En los virus de la gripe, la proteína M2 equivalente es mucho más móvil, mientras que en el VIH-1, la proteína Vpu equivalente tiene una hélice transmembrana mucho más corta y un poco más ancha. La forma en que estas características estructurales distintas de E afectan sus funciones en el ciclo de vida del virus SRAS-CoV-2 es uno de los próximos objetos de estudio del equipo.
 

Los investigadores también identificaron varios aminoácidos en un extremo del canal que pueden atraer iones cargados positivamente, como el calcio. Creen que la estructura que informan en este documento es el estado cerrado del canal, y ahora esperan determinar la estructura del estado abierto, lo que debería arrojar luz sobre cómo se abre y se cierra.
 

Los investigadores encontraron que dos medicamentos, la amantadina, que se usa para tratar la gripe, y la hexametilenamilorida, que se usa para tratar la presión arterial alta, pueden bloquear la entrada del canal E. Se han investigado incluso los sitios de unión de los dos fármacos, pero estos fármacos se unen solo débilmente, por lo que no serían inhibidores eficaces de la proteína E. Se trataría de buscar otras moléculas pequeñas que se dirijan a este canal con alta afinidad. Es decir, se necesitan inhibidores más fuertes. 


La referencia del artículo es:  Venkata S. Mandala, Matthew J. McKay, Alexander A. Shcherbakov, Aurelio J. Dregni, Antonios Kolocouris, Mei Hong. Structure and drug binding of the SARS-CoV-2 envelope protein transmembrane domain in lipid bilayers. Nature Structural & Molecular Biology, 2020; DOI: 10.1038/s41594-020-00536-8


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